Projekt: ROR1 och fraktalkinreceptorerna befrämjar utvecklingen av individanpassad målinriktad behandling vid cancer (PrecisionsMedicin)
Forskare: Håkan Mellstedt, professor
Forskningsinstitut: Karolinska Institutet
Anslag: 2023
Identifiering av nya målstrukturer på tumörceller och i tumörens mikromiljö är av stor betydelse för att utveckla nya behandlingsstrategier, det som benämnes PrecisionsCancerMedicin (PCM). PCM bedömes vara den viktigaste utvecklingslinjen inom cancerterapi för att förbättra prognosen för cancersjukdomar.
Projektet inkluderar ett flertal cancerformer men med fokus på blodcancer, lungcancer och äggstockscancer.
Receptortyrosinkinaset ROR1 finns ej på normala celler men i ett flertal tumörer. ROR1 har viktiga funktioner för tumörcellens överlevnad. I projektet studeras funktioner som ROR1 styr och bidrar till tumörcellens maligna egenskaper. Ett viktigt forskningsredskap är kemiska molekyler som kan stänga av ROR1. När tumörceller från patienter med olika blodcancer behandlas med ROR1 hämmare dör cellerna. Kombineras ROR1 hämmare med annan målsökande behandling som till exempel venetoclax och idelalisib ses en kraftig synergistisk effekt. Vid KLL ses en ökande andel patienter som utvecklar resistens mot till exempel ibrutinib och venetoclax. Sådana tumörceller svarar utmärkt på behandling med ROR1 hämmare. Möss som transplanterats med mantelcellslymfom och behandlats med ROR1 svarade med en signifikant tumörminskning, bättre än standardterapi. Det är ett stort steg framåt i den kliniska utvecklingen av ROR1 hämmare som ny ”PrecisionsCancerMedicin”. ROR1 hämmare är också effektiva mot en del solida tumörer. Kombineras de med EGFR hämmare vid lungcancer och pankreascancer ses en synergistisk effekt.
Flera biologiska egenskaper förvärvade under utvecklingen av cancer bidrar till cancercellens överlevnad förutom tillväxtsignaler i cancercellen. Hit hör till exempel den inflammatoriska komponenten i tumörens omgivning (tumörens mikromiljö). Vid B cells maligniteter har monocyter som uttrycker fraktalkinreceptorn stor betydelse. Vi har kunnat visa att ett unikt läkemedel mot fraktalkinreceptorn hämmar lymfomcellers överlevnad, inte genom att döda lymfomcellerna utan genom att hämma den tillväxtbefrämjande effekten av monocyter som infiltrerar i tumören. Dessa resultat ska studeras vidare för att utveckla ytterligare en precisionsmedicin som slår mot cancercellens mikromiljö och som kan bli en komplementär drog till läkemedel riktade direkt mot cancercellen.
Målsökning av ROR1 och fraktalkinreceptorn är nya terapeutiska strategier som kan användas vid ett flertal tumörsjukdomar och bidra till utvecklingen av ”PrecisionsCancerMedicin”. Det var möjligt att inom en snar framtid kunna gå in i kliniska försök.
Alla teknologier och samarbeten för att kunna genomföra projektet är väletablerade. Återstår för ROR1 delen kliniskt relevanta in vivo modellförsök och för fraktalkinförsöken komplementerande in vitro försök och en relevant in vivo modell. När detta är klart har vi utvecklat två helt nya cancerläkemedel. ROR1 hämmare kan initialt användas när resistens utvecklas hos patienten och som partner till andra målsökande läkemedel i kliniskt bruk för kombinationsterapi. Läkemedlet mot fraktalkinreceptorn kan bli ett komplementärt läkemedel till cytotoxiska cancermediciner som är riktade mot tumörcellen och härigenom förbättra antitumöreffekten av den medicinska behandlingen. Detta koncept anser Douglas Hanahan vara ett av de viktigaste för att nå bättre framgång vid cancerterapi. Båda läkemedlen har stora möjligheter att kunna förbättra prognosen för många patientgrupper med cancer.