Projekt: Utveckling av MHC klass I-bindande super-peptider för cancervaccin
Forskare: Adnane Achour, professor
Forskningsinstitut: Karolinska Institutet
Anslag: 2024
Bakgrund
Peptid-baserad vaccinering har idag god förutsättning till att utvecklas till effektiv hjälp mot olika former av cancer. MHC klass I molekyler (MHC-I) spelar en huvudroll i immunförsvaret genom att binda intracellulära peptider och presentera dem för CD8+ T lymfocyter. Fullständig elimineringen av tumörer förutsätter ett kraftigt svar av cytotoxiska T celler mot tumör-associerade antigen (TAA). Eftersom många TAA är kroppsegna protein, binder de med låg affinitet till MHC-I och väcker ofta ett svagt immunologiskt svar. Baserat på en konsekvent och långtgående strukturell och funktionell jämförelse, vi har etablerat en ny anti-dogmatisk metod för framställning av super-peptider vilka liknar TAA men ger upphov till starka systemiska CD8 T cellssvar. Den nya metodologin möjliggör en avsevärd ökning av peptidstabilitet och immunogenicitet utan att påverka peptidens tredimensionella utseende. Terapeutiska vaccin vilka bygger på modifierade peptider med avsevärt bättre bindning till MHC-I kan komma att spela en betydande roll i framtida cancerbehandlingar.
Målet här är att fortsätta utveckla och funktionellt testa dessa superpeptider genom att bevisa deras effekter på tumör infiltrerande lymfocyter (TIL) från cancer patienter. Vi har fokuserat vår design och utveckling på HLA-A0201 i komplex med peptiden NY-ESO1, som oftast överuttrycks på ytan av olika cancer-sjuka cell sorter, inklusive melanoma. Första syftet är att kunna bevisa starkare TIL svar mot cell modeller samt mot NY-ESO1+ tumörer efter tillsättning av våra super-peptider. I samarbete med kliniska forskare, kommer vi också att använda oss av melanoma patient material och organotypiska cancer modeller för att identifiera mha HLA-A0201 tetramerer närvaro av NY-ESO1-specifika CD8 T celler, samt undersöka om våra super-peptider kan utöka CD8 T cellssvaren mot vissa tumör modeller samt tumörer i själva vävnaden.
Resultatens betydelse
Vi vill bevisa att modifierade peptider kan ge upphov till kraftiga T cell svar och förhoppningsvis eliminering av tumörer. Detta kommer att innebära stora möjligheter för utvecklandet av nya, mer kraftfulla T cellsbaserade cancer vaccin. All den funktionella information som kommer att samlas inom ramen för denna studie kommer att bidra till en ökad förståelse av de mekanismer som styr det cellulära immunsvaret mot cancer.